原发性胆汁性肝硬化

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西医

简介：
原发性胆汁性肝硬化是一种原因不明、进行性的、由免疫损害而致的慢性胆汁淤积、肝纤维化，最后导致肝硬化。
病因：
病因迄今未明，可能与以下因素有关：①免疫因素：多数人认为本病为一种免疫源性疾病，因多有高球蛋白血症（60％—90％），尤其是出现自身免疫抗体和循环免疫复合物及补体系统的异常。细胞免疫功能减退，并且肝内有肉芽肿形成等改变。也有人认为患者的兄弟姐妹或有血缘关系者，线粒体抗体等自身抗体的检出率比其他免疫性疾病高，故认为本病可能与免疫遗传有关。此外．患者血清中尚可出现胆管细胞抗体、平滑肌抗体、核抗体和c3分解代谢增强，结核菌素试验阳性增加，二硝基氯苯皮试无反应性，植物血凝素所致淋巴细胞转化率低于正常等。本病常与其他自身免疫性疾病，如干燥综合征、类风湿关节炎、桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮、crst综合征（皮肤钙化，肢端血管痉挛，指、趾或皮肤硬化和毛细血管扩张）或crest综合征（即crst综合征再加食管运动障碍）等同时存在。本病与慢性宿主-移植体排斥反应（chronicgraft-versus-hostdisease，cgvhd）在临床、肝组织学与免疫学等方面有许多相似表现，提示本病与cgvhd有共同的发病基础，即变异的组织相容性抗原的免疫反应。但在本病的早期不一定有上述免疫试验的异常出现，故本病与免疫异常的因果关系尚未有满意的解释。②病毒感染：黄疸型病毒性肝炎可引起毛细胆管炎和肝内胆汁淤积；在部分患者血清中尚可检出乙型肝炎病毒抗原（hbag），故多年来曾怀疑为本病的病因，但缺乏病毒性肝炎特征性的组织学改变，且hbag检出率与健康输血者并无明显差异，故认为是偶合或隐性感染。③中毒因素：早期曾有以砷剂治疗梅毒而发生本病的报道。近年发现不少药物和毒物如氯丙嗪、甲睾酮、口服避孕药、有机砷剂等均可致肝内胆汁淤积，并可持续多年，或最后发展为胆汁性肝硬化者。但本病并无因药物与毒物引起胆淤的临床特点，故认为中毒因素仅可能为本病的促进因素。④内分泌紊乱：本病好发于女性，推测与女性内分泌激素改变有关。此外，文献上曾有本病伴发慢性非特异性溃疡性结肠炎的报道，其发病机制不明，但提示两者可能有共同的发病免疫基础。
地区：
本病在欧美国家常见，中国较少见。
人群：
本病约90％发生于中年妇女，男性仅占10％左右。少数患者于妊娠期发病。
发病机理：
本病发病机制尚未阐明。据推测认为，由于病原作用于胆小管上皮，造成胆管细胞损害，细胞成分的释放刺激了体液和细胞免疫系统。抗胆管细胞自身抗原的免疫球蛋白等形成免疫复合物，由巨噬细胞吞噬而形成肉芽肿。免疫复合物与补体包围受损胆管，导致胆管持续性破坏，胆汁流的机械性阻塞，进而引起胆盐、胆红素和铜的分泌障碍以及门静脉系统的纤维化，进一步使肝细胞破坏加速。机体对受返流胆汁与铜蓄积损害的肝细胞，产生非特异性免疫反应，最后发生进行性纤维化和肝硬化。
病理：
病理学检查可发现肝脏一般增大，表面平滑或细颗粒状，呈深绿色。病理组织学主要为叶间胆管的慢性非化脓性破坏性胆管炎（chronic nonsuppurative des- tructive cholangitis，cnsdc）改变，并有小叶间胆管减少和肉芽肿形成。根据肝脏病变的不同可分为四期：第一期以小胆管的损害为特点，小叶间胆管cnsdc的改变，胆管上皮细胞空泡变性和坏死，胆管周围炎性细胞浸润，有时可见到淋巴滤泡和肉芽肿形成；第二期小胆管破坏和增生，周围有炎性细胞浸润，在汇管区纤维组织增生，并向肝小叶内延伸，同时出现胆淤现象；第三期增生的小胆管坏死以后形成瘢痕组织，纤维化和胆淤更为显著；第四期肝硬化改变明显，纤维组织分割肝小叶，形成假小叶，肝细胞有局限性坏死和结节形成。
诊断标准：
原发性胆汁性肝硬化诊断标准: 1.多见于中年妇女，起病隐袭，呈慢性进行性梗阻性黄疸伴瘙痒、尿色深、粪色浅，肝大。 2.病期久后可出现脂肪泻，脂溶性维生素a、d、k缺乏症，骨质疏松，黄色瘤（眼睑、掌、颈、胸等处的扁平状或结节状黄疣）。 3.晚期出现失代偿期肝硬化的各种表现。 4.实验室检查：①尿胆红素阳性、尿胆原正常或减少；②血总胆红素升高可达85.54～171.04μmol/l即5～10mg%，直接胆红素>50%，③高胆固醇血症伴血胆酸增加；④血清akp、γ-gt、5nt、lap等升高；⑤pt延长（注射维生素k后恢复正常）；⑥血中抗线粒体抗体常阳性，igm升高；晚期血清白蛋白减低。 5. 肝活检可确诊。 [附]继发性胆汁性肝硬化诊断标准: 1.有引起长期肝外胆道梗阻的病因，如总胆管结石、总胆管周转粘连、术后总胆管狭窄、先天性胆总管闭锁或缺如、肿瘤等。 2.慢性进行性梗阻性黄疸及其相应的实验室改变。 3.血清igm不增高、抗线粒体抗体阴性。 4.原发病（如结石引起的发热，胆绞痛）的表现。 5.b超、ercp、ptc等检查显示肝外胆管阻塞与扩张。
诊断依据：
下列三项中有一项即可诊断为本病：①病理组织学检查发现有cnsdc改变者，②线粒体抗体阳性，在线粒体抗体（ma）的6种亚型中，m2a是本病的特异性抗体，更具诊断价值；如病理组织学不出现cnsdc改变，但病理组织所见与本病无矛盾者。③ma阳性，再结合临床表现及病程经过符合也可以诊断本病。
体征：
在临床上可分为有症状和无症状两类，sherlock报告后者占41％。此类患者不但无临床症状而且不出现黄疸，肝功能检查也无显著异常，常于患其他疾病时偶然发现。无症状型是否是有症状型的前阶段，尚待观察研究。有症状者大部分从皮肤瘙痒开始，约半年至数年后始出现黄疸；约1／4病例瘙痒和黄疸同时出现；先有黄疸而后出现瘙痒者不常见。由于胆盐分泌及排泄至肠腔减少，影响脂肪的消化吸收，致有脂肪泻及脂溶性维生素吸收减少，而出现皮肤粗糙和夜盲症（维生素a缺乏）、骨软化症和骨质疏松（维生素d缺乏）、及出血倾向（维生素k缺乏）等。因肝内胆小管阻塞，血清脂质含量明显而持续增高，可出现黄斑瘤、扁平黄瘤或结节黄瘤。黄斑瘤为黄色扁平斑块，多出现于内眦附近；扁平黄瘤或结节黄瘤多分布于掌、颈、躯干及乳房下，指趾部位的黄瘤可累及周围神经而引起疼痛。晚期肝功能衰竭时，血脂质合成障碍而血浓度下降，黄色瘤可逐渐消退。80％—90％病例可有肝肿大，随病程进展，肝肿大日益显著，多在右肋下4—10cm，甚者可平脐，质地坚实，多无触痛，表面光滑或呈细颗粒状，晚期呈不规则结节。约3/4患者有脾肿大。食管静脉曲张出血是本病常见的起始症状之一，其原因不明。但通常是在胆汁性肝硬化的后期发生。晚期约50％患者出现门静脉高压症，也可出现蜘蛛痣、腹水、全身水肿和肝性脑病等。少数患者并发机械性胆道阻塞或感染时，也可有发热和寒战。此外，本病尚可并发类风湿关节炎、干燥综合征、crst综合征和crest综合征等。
鉴别诊断：
本病应与肝外阻塞性黄疸、硬化性胆管炎、肝门部位肿瘤和其他各种肝内胆汁淤积等疾病鉴别。内镜逆行胆管造影（erc）、b超以及腹腔镜检查对本病的诊断和鉴别诊断有重要价值。
疗效评定标准：
好转：症状消失或减轻，血清胆红素及肝功能检查正常或改善。继发性胆汁性肝硬化疗效判定标准: 好转：原发病治愈或好转，血清胆红素及肝功能正常或改善。
预后：
本病预后不良，病程约3—11年，平均5.5年。黄疸加深、瘙痒或黄瘤消失，腹水出现，均提示病情已进入晚期。肝性脑病、上消化道出血及感染为本病常见的死亡原因。
治疗：
本病至今尚无特效治疗，主要是对症与支持疗法。免疫抑制剂如泼尼松（强的松）、泼尼松龙、硫唑嘌呤等可改善部分患者的临床症状和生化学变化，但不能改善病理组织学的改变。d青霉胺亦仅能使肝铜含量减少。瘙痒时可使用考来烯胺（消胆胺）和中链脂肪酸治疗。有脂溶性维生素缺乏者，可肌注维生素a、d3、k。不饱和脂肪酸可降低血脂。骨质疏松及软化者可予25-羟维生素d3或维生素d2治疗。

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原发性胆汁性肝硬化《默克家庭诊疗手册》

原发性胆汁性肝硬化是肝内胆管的炎症，最终形成肝内胆管的瘢痕增生和闭锁。
原发性胆汁性肝硬化最常见于35～60岁妇女，也可发生于任何年龄的男女，原因不明，但通常发生于有免疫疾病的患者，如风湿性关节炎、硬皮病、免疫性甲状腺炎。
原发性胆汁性肝硬化初起为肝内胆管发炎，炎症阻断了胆汁排泄，因此，胆汁停留于肝细胞内或渗入血循环，随着炎症扩散至全肝，格子状瘢痕组织也蔓延至全肝。
【症状和诊断】
通常原发性胆汁性肝硬化逐渐起病，56％的病人首发症状是瘙痒，有时伴疲劳，这些症状往往先于其他症状数月或数年。物理检查中，50％的病人可触及增大、变硬的肝脏，25％的病人脾脏增大，15％的病人有黄色小斑沉积于皮肤（黄色瘤）或眼睑（黄色斑），大约10％的病人皮肤色素增加，小于10％的病人仅有黄疸。其他症状包括指端增大（杵状指），骨、周围神经、肾的异常，大便灰白、油腻伴恶臭，后期，肝硬化所有的症状和并发症都会发生。
30％的病人在症状出现前因常规血液检验而得到确诊。抗线粒体抗体（线粒体是细胞内的微细结构）在超过90％的病人血中可以发现。
当黄疸或异常肝功能表现明显时，有价值的诊断是经内镜逆行胰胆管造影。检查中，经内镜注入造影剂摄片，显示胆道无梗阻，使医生能更好鉴别肝脏病变的部位。使用中空针穿刺获取肝脏组织（肝活检）用显微镜检查可确诊。
【预后和治疗】
原发性胆汁性肝硬化病情发展有很大差异，初起，病情可不影响生活质量，病人预后好。这种慢性进展的病人似乎活得更长一些。某些病人，病情进展很快，几年内发展成严重肝硬化。血中胆红素升高（黄疸）的病人预后不良，绝大多数病人出现代谢性骨病（骨质疏松）。
无有效治疗，服消胆胺可控制瘙痒。因缺少胆汁，营养物质吸收不足，应补充钙、维生素a、d及k。药物熊去氧胆酸似乎可延缓病情进展，并且一般能很好接受。对晚期肝硬化病人肝移植是最好的治疗，移植肝预后非常好，但移植肝是否复发原发性胆汁性肝硬化不详。