骨髓纤维化

( gusuixianweihua )

别名： 癥积 , 虚劳 , 髓纤

西医

简介：
骨髓纤维化，简称髓纤（mf）是指原因不明以及物理或化学因素所造成的一种骨髓造血组织中胶原增生所引起的疾病。
病因：
本病病因至今未明。
季节：
发病与季节无明显关系。
人群：
多数发生在50～60岁之间，亦可见于婴幼儿，男性略高于女性。
病理：
髓纤的主要病理变化是骨髓中胶原组织过度沉积所致的骨质密度增大，严重时可见髓腔狭窄，是由于胶原合成过度或胶原酶系统降解作用缺陷的结果，其机理可能与巨核细胞合成并贮存于血小板α颗粒中的血小板因子Ⅳ的释放有关，血小板因子Ⅳ是某些胶原酶的抑制物，可导致胶原沉积。另外，胶原纤维增生还可能来源于巨核细胞的介质激活成纤维细胞即血小板生长因子（pdgf），而巨核细胞释出的一种生长因子（mkdgf），可能也是引起髓纤的原因。因mkdgf可使成纤维细胞增生导致胶原的合成增高。此外，血小板中尚存有转化生长因子β（tgf-β）和类似于表皮生长因子的肽，也能刺激成纤维细胞增生。免疫复合物增加及造血微环境病变亦与髓纤有关。
诊断标准：
1.发病隐袭，进展缓慢，多见于中、老年患者，主要由贫血及肝脾肿大所引起的症状。
2.除贫血外，白细胞早期常增高，血小板计数正常或增多，外周血出现幼红、幼粒细胞，红细胞大小不均，可呈泪滴状。血小板可有大小不等及形态畸形，可见巨核细胞碎片。
3.中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高，ph染色体大多阴性。
4.骨髓常为干抽，骨髓活检为确诊的重要依据，可见不同程度的纤维组织增多。肝、脾或淋巴结有髓外造血改变。
5.x线摄片可见骨质密度增加。骨小梁变粗或呈毛玻璃样，主要见于扁平骨及四肢长骨。
6.应除外可引起继发性骨髓纤维化之各种因素，如苯、磷或氟中毒、放射线损伤、骨髓转移癌、白血病、淋巴瘤、结核及其它骨髓增殖性疾病。
诊断依据：
根据患者有脾肿大，外周血出现幼稚粒细胞和幼稚红细胞及泪滴状红细胞，骨髓多次干抽或增生低下，骨髓活检可见胶原纤维或网状纤维组织增生，并排除继发性髓纤，则可诊断原发性髓纤。如髓纤早期，骨髓增生活跃，不易诊断者，必要时可作脾、肝、淋巴结穿刺，可见到髓样化生现象。
发病：
起病缓慢。
症状：
早期多无症状，以后逐渐出现面色苍白、乏力、心慌、气短等贫血症状。有些患者可出现低热、盗汗、体重减轻、全身衰弱等表现。晚期可出现皮肤紫癜及鼻出血等出血症状，贫血加重，少数可出现骨骼疼痛或黄疸及由脾脏肿大引起的脾区疼痛，左上腹不适及下坠感。
体征：
巨脾是特征之一，几乎所有患者均有脾肿大，脾大平脐或下达盆腔，质多坚硬，表面光滑，无触痛，极少数患者脾可不肿大。肝脏肿大约占3／4，多为轻至中度肿大，质硬、表面光滑，无触痛。由于肝脾肿大，压迫下肢静脉，可导致下肢浮肿，因肝或门静脉血栓形成，可导致门脉高压，出现食道静脉曲张、腹水等，晚期可见皮肤紫癜、消瘦等。
影响诊断：
1．骨骼x线检查 常为密度增高，严重者骨髓腔狭窄，多为斑点状骨质密度增大，好发于骨盆及四肢长骨，尤其是股骨近端、脊椎及肋骨等。
2．骨髓同位素扫描检查 多数可见骨髓血流明显增大，而红细胞生成减低，并有不同程度的代偿性脾内红细胞生成。
实验室诊断：
（一）骨髓象
骨髓穿刺常表现干抽，虽多次穿刺仍不易得到骨髓。涂片检查有核细胞数减少，早期可见网状细胞、幼红细胞及巨核细胞轻度增生。骨髓组织学检查：可见网状纤维组织增生，为确诊本病的主要依据。骨髓病理改变主要分为三型：①造血细胞三系均增生伴轻度纤维组织增生；②造血细胞增生正常伴明显纤维化；③造血细胞增生减低，可见成堆巨核细胞，明显纤维化和骨质硬化。
（二）细胞遗传学
据报道约半数病人有染色体异常，常见为第8对染色体呈三体性，其次为第7对染色体呈三体性，其他有等臂染色体17q，三体性iq和第20对染色体长臂缺失等。偶有ph1阳性， 急变时可出现新的染色体异常。
鉴别诊断：
1．慢性粒细胞白血病  本病虽有脾肿大及外周血中出现不成熟粒细胞或有核红细胞，但本病多发于中青年，白细胞数多在50×109／l以上，且与脾肿大程度呈平行关系。骨髓增生明显活跃，以中晚幼粒细胞增多为主，骨髓活检以粒细胞增生为主，ph1染色体90％以上阳性，中性粒细胞碱性磷酸酶减低，约3/4可发生急性变，以上特点可与髓纤鉴别。
2．真性红细胞增多症  本病亦有脾肿大及外周血出现不成熟红细胞或粒细胞，但本病以红细胞增多为主，脾肿大程度较轻，一般小于5cm，且有血液动力学的改变，但晚期合并髓纤者则不易与原发性髓纤鉴别。
3．原发性血小板增多症  髓纤早期约有30％病例血小板计数明显增高，但本病骨髓增生活跃，骨髓活检无纤维组织增生可资鉴别。
4。毛细胞白血病  本病虽有脾脏明显肿大，骨髓抽吸也常“干抽”，骨髓活检也常有纤维化改变，但本病外周血中无幼稚粒细胞及有核红细胞，也无泪滴状红细胞，骨髓中可找到毛细胞以确诊。
5．骨髓增生异常综合征  本病可有贫血，外周血中出现幼稚粒细胞及晚幼红细胞，但本病需有两系以上的病态造血，骨髓活检有特异性改变。
6．急性巨核细胞白血病  本病具有急性白血病的临床特征，常有明显肝脾肿大，进行性贫血及不同程度的出血倾向。外周血有小巨核细胞或原始巨核，骨髓中原始巨核＞30％，电镜下血小板过氧化物酶（ppo）阳性，单抗免疫荧光技术示原幼巨核表面有血小板特异性糖蛋白Ⅱb／Ⅲa或Ⅲa或Ⅷr：ag，骨髓活检为原始巨核细胞增多。
疗效评定标准：
1．好转  临床无症状，脾比原有大小缩小1／2以上；血红蛋白。白细胞、血小板数达正常范围：外周血无幼稚粒、红细胞；骨髓增生程度正常。
2.进步  临床症状有明显改善；脾较治疗前缩小，但不到原有的1／2；血红蛋白、白细胞、血小板数至少：项达正常范围；外周血中幼稚粒、红细胞数较治疗前减少1／2以上。
3.无效  未达进步标准者。
预后：
髓纤病程长短不一，数月至30年不等，一般其自然病程平均约5～7年，诊断后生存时间平均约3～5年。预后与以下因素有关：原因不明的发热、出血倾向、无效红细胞生成、溶血程度、肝肿大、血浆铁转换率及骨髓细胞增生程度等。一般诊断时无症状者，生存期较长，症状越重，生存期越短。在诊断后第一年内死亡率最高约40％。死亡原因多为心力衰竭、出血、急性白血病及感染。晚期转化为急性白血病者约占20％左右。
并发症：
常见感染，由于髓纤患者往往有免疫学异常，如细胞免疫缺陷，故易发生感染，如反复发生呼吸道感染、肠炎等。
治疗：
1．雄性激素  能促使红细胞生成加速而使贫血减轻，但见效较慢，一般需用3个月以上，可选用康力龙2～4mg／次，每日3次口服，或达那唑0.2g/次，每日3次。或丙睾50～100mg／次，每日或隔日一次肌肉注射。或巧理宝250mg／次，隔日1次肌肉注射。
2．糖皮质激素  对合并溶血及出血的患者可以应用。一般选用强的松60～80mg／日，早一次顿服，2～3周后逐渐减量，可使出血症状减轻及输血次数减少。
3．化疗  适用于巨脾、白细胞和血小板计数过高的病例。可选用马利兰2～4mg／日或羟基脲0.5～1.0g／日。服药期间每周查血象1～2次，白细胞低于10×109／l或血小板低于正常时应及时停药，以免造成骨髓抑制。
4．干扰素  α一2bifn  300万u／次，隔日1次肌肉注射。其机理可能力对骨髓细胞的直接作用，或通过调整免疫系统而起作用。
5.1－25  （oh）2 vit  d3 可抑制巨核细胞增殖，诱导粒细胞向单核一巨噬细胞分化成熟，抑制胶原形成。常用剂量0.5～2.5μg/日，分2～3次口服。副作用：常见为高血钙和低血磷。
6．x线照射治疗  适用于脾脏明显肿大或脾区疼痛者，一般剂量不宜超过25gy。
7．脾切除  由于脾脏肿大可造成脾内溶血及血小板破坏增多，故有人主张脾切除，但脾切除不能改变疾病的自然病程与转归，且术后死亡率高，故提出切脾适应症①巨脾所引起的疼痛、压迫梗死，破裂等并发症者。②脾肿大造成脾亢，严重血小板减少而有出血倾向或重度贫血需频繁输血者。③由于脾脏肿大，出现门脉高压症者。
中西医结合：
髓纤初起，仅表现脾肿大，轻度贫血，而无明显临床症状时，可按辨证分型单纯服用中药汤剂治疗。随病程进展，发生感染或出血症状时可加用西药如抗生素、止血药物等，贫血重者，必要时应输血，出血重者可输浓缩血小板。巨脾、白细胞和血小板计数过高者，可加用化疗药物马利兰或羟基脲等，但应注意剂量与疗程，防止剂量过大造成骨髓抑制。

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三、骨髓纤维化《病理学》

骨髓纤维化（myelofibrosis）是一种慢性骨髓增生性疾病。骨髓造血组织由纤维组织取代，脾、肝、淋巴结等有增生的髓样干细胞，故本病常称为骨髓纤维化伴髓样化生。骨髓纤维化可继发于其他骨髓增生性疾病、骨转移性癌、化学药物中毒和射线损伤等。多数骨髓纤维化原因不明，称为原发性骨髓纤维化。
原发性骨髓纤维化是一种多能造血干细胞恶性增生性疾病。红、粒及巨核细胞系均呈恶性增生。病变由骨髓开始，以后侵入周围血，逐步侵犯脾、肝等其他器官，并在其中增殖，形成髓样化生灶。骨髓内增生的巨核细胞和血小板释放的生长因子（pdgf和tgf-β）可刺激纤维母细胞增生形成胶原纤维，引起骨髓纤维化。血小板释放的血小板因子4可抑制胶原酶，对骨髓纤维化可能也起一定作用。
主要病变为髓外造血。最常见于脾，多分布在红髓，其中可见红、粒和巨核细胞系各期的细胞增生，并常有不同程度的异型性。脾明显肿大可达4000g，包膜下可见梗死灶。肝和淋巴结内也可有髓外造血。早期骨髓内髓样干细胞增生，网状纤维增多，以后形成胶原纤维，引起骨髓弥漫纤维化，细胞少，造血组织由增生的纤维组织取代。晚期可有新骨形成，骨小梁增粗引起骨硬化。
骨髓纤维化多发生于50岁以上的病人。病变进展慢，早期无症状，症状出现时骨髓已纤维化。主要表现为进行性贫血和脾肿大，周围血红细胞大小、形状不一，有泪滴状红细胞，并有不成熟的红细胞和白细胞。由于血小板异常和血小板减少，容易发生血栓及出血，并常并发感染威胁生命。约10％的病人转变为急性粒细胞白血病。

骨髓纤维化《默克家庭诊疗手册》

骨髓纤维化是骨髓中生成正常血细胞的前体细胞被纤维组织取代，引起异形红细胞生成、贫血和脾肿大的一种疾病。
骨髓中成纤维细胞生成纤维(结缔)组织形成网架支撑造血细胞。在骨髓纤维化，某种异常前体细胞刺激成纤维细胞生成大量纤维组织，占据了造血细胞的位置。随着红细胞生成减少，仅少量红细胞被释放入血液，就发生贫血。这些红细胞多数不成熟或异形。白细胞和血小板也可以异形，它们的数目可增高或者降低。
最后纤维组织严重取代骨髓中造血细胞，导致所有血细胞生成减少。当这种情形发生时，贫血更形严重，白细胞数减少不能防御感染，血小板数下降以致不能防止出血。
骨髓之外的病员机体也能生成血细胞，主要是肿大的肝脏和脾脏，这种情况称作特发性骨髓外化生。
骨髓纤维化有时伴随白血病、真性红细胞增多症、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、结核病或骨髓感染等，但原因尚不清楚。曾经暴露于某种毒性物质比如苯和放射线的人群，发生骨髓纤维化的危险性增加。本病最多见于年龄50～70岁之间的人群。由于一般进展缓慢，病人通常可存活10年或更久。偶尔本病也可进展迅速，称作恶性骨髓纤维化或急性骨髓纤维化，属于白血病中的一种。
【症状和诊断】
骨髓纤维化常常多年没有任何症状。最终，贫血使病人出现虚弱、倦怠，或自觉不适和体重下降。肝脾肿大引起腹痛。
显微镜下观察血标本发现异形的、不成熟的红细胞以及贫血均可提示骨髓纤维化，但是需要做骨髓活检(显微镜下观察采取的骨髓标本)以确诊。
【治疗】
尽管抗癌药物羟基脲能缩小肿大的肝脾，但是尚没有任何治疗方法能有效逆转或持久延缓本病的进展。
治疗目的是延迟并发症的发生。选择病例做骨髓移植提供了这种希望。部分病人应用红细胞生成素可刺激红细胞生成，但是其他一些病人贫血必须靠输血治疗。比较少见的是病人脾脏极度增大和疼痛，而不得不摘除。感染使用抗生素治疗。