慢性粒细胞白血病

( manxinglixibaobaixuebing )

别名： 虚劳 , 癥 , 慢粒 , 积

西医

简介：
慢性粒细胞白血病简称慢粒，是伴有获得性染色体异常的多能干细胞水平上的恶性变而引起的一种细胞株病。
病因：
慢粒的病因迄今仍未完全明了，是物理、化学、遗传等多因素性疾患。
1．细胞遗传学 慢粒患者有特异的细胞遗传学异常，即伴标记染色体ph1已得到公认。
2．g6pd同工酶 慢粒的克隆性质进一步亦为g6pd同工酶的研究所证实。目前已知g6pd的基因密码子定位在x染色体上，在女性体细胞中二个g6pd调节基因仅其中之一处于活动状态。作为g6pd杂合子的女性，体内应存在着二种细胞群体，即g6pda和b同工酶。研究发现携带有g6pd同工酶的杂合子女性慢粒中，其粒细胞、单核细胞、红细胞及淋巴细胞仅有一种a型或b型的g6pd同工酶，更进一步地提示慢粒的病变起源于多能干细胞水平上。
3．细胞动力学 慢粒时全身粒细胞总量有明显增加，而这种数量的增加并非由于白血病细胞的迅速分裂和增殖，亦不是因成熟障碍所致，是白血病细胞通过增殖池以及血中的时间延长，以白血病化的干细胞池扩大，正常造血干细胞池缩小导致大量细胞的积聚。
4．脾脏因素 脾脏在慢粒发病机理中所起的作用，虽尚未阐明，但许多实验和临床观察表明脾脏有利于白血病细胞移居，增殖和急变。
人群：
本病好发于中年人，男略多于女。
病理：
慢粒的病理主要为血液、骨髓和脾内充满大量幼稚粒细胞。肿大的脾脏、正常结构为髓外造血细胞所取代，有粒细胞、幼红细胞和巨核细胞，甚至可发生梗死。轻度肿大的肝脏，虽有髓细胞浸润，但对肝细胞无明显损害。骨髓除见有各阶段粒细胞，并有一定程度纤维变性，随病程的进展，骨髓纤维变性不断加重，骨质硬化、髓腔狭窄，造血细胞显著减少。
诊断标准：
1．慢性期
（1）临床表现：无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状，有肝脾肿大或不肿大。
（2）血象：白细胞数增高，主要为中性中、晚幼和杆状核粒细胞，原始细胞（Ⅰ型十Ⅱ型）≤5％～10％，嗜酸、嗜碱粒细胞增多，可有少量有核细胞。
（3）骨髓象：增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中、晚幼粒和杆状核粒细胞增多， 原始细胞（Ⅰ型十Ⅱ型）≤10％。
（4）染色体：有ph1染色体。
（5）cfu一gm 培养：集落和集簇较正常明显增加。
2．加速期（具有下列两项者，可考虑为本期）
（1）不明原因的发热、贫血、出血加重，和（或）骨骼疼痛。
（2）脾脏进行性肿大。
（3）不是因为药物引起的血小板进行性降低或增高。
（4）原始细胞（Ⅰ型十Ⅱ型）在血中及（或）骨髓中＞10％。
（5）外周血嗜碱粒细胞＞20％。
（6）骨髓中有显著的胶原纤维增生。
（7）出现ph1以外的其他染色体异常。
（8）对传统的抗慢粒药物治疗无效。
（9）  cfu-gm 增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇和集落的比值增高。
3．急变期（具有下列之一者，可诊断为本期）
（1）原始粒细胞（Ⅰ型十Ⅱ型）（或原淋十幼淋、或原单十幼单）在外周血或骨髓中≥20％。
（2）外周血中原始粒十早幼粒细胞≥30％。
（3）骨髓中原始粒十早幼粒细胞≥50％。
（4）有髓外原始细胞浸润。
此期临床症状、体征比加速期更恶化。  cfu-gm 培养呈小簇生长或不生长。
诊断依据：
本病临床诊断主要依靠病史、症状和体征、血象及骨髓象，慢粒的诊断即可成立。
发病：
慢粒起病缓慢，早期多无症状，常因体检或诊治其他疾病检查血象而发现。
病史：
存在引起该病的物理、化学、遗传等多方面的因素。
症状：
主要表现为周身乏力、消瘦、多汗、食欲不振，腹胀、低热、部分病例有不同程度出血，如鼻衄、齿衄、 便血、尿血、阴道出血、眼底出血、皮下出血，甚至颅内出血，偶有脾出血和脾破裂急诊而发现本病者。
体征：
脾肿大显著，一般呈中度或重度肿大，严重者可超过脐部入盆腔。急剧增大多提示急变的发生。脾栓塞或脾周围炎时，可有剧烈的腹痛，压痛和放射性左肩痛，脾区可听到摩擦音。
肝肿大一般较轻，超过肋下5cm者少见。淋巴结肿大、关节痛晚期可见。75％病例有胸骨压痛，在胸骨下部1／2或2／3处压痛。此外胫骨和肋骨之压痛也较常见。
体检：
脾肿大显著、肝肿大一般较轻，淋巴结肿大，75％病例有胸骨压痛。此外胫骨和肋骨之压痛也较常见。
实验室诊断：
（一）骨髓象
骨髓增生极度活跃或明显活跃，粒红比例可增至10～50:1。分类中以中性中幼粒和晚幼粒细胞及杆状核细胞为主，常见核浆发育不平衡现象，原十早幼粒细胞不超过10％～15％，粒系有丝分裂及嗜酸、嗜碱细胞增多。大部分病例巨核细胞增多，血小板成堆分布。约1/3病例于病程不同时期伴有骨髓纤维化。慢性期中性成熟粒细胞碱性磷酸酶活力减弱或缺乏，急变期增高。
（二）细胞遗传学检查
85％～95％以上的慢粒病例有ph1染色体。
鉴别诊断：
在诊断本病的同时，常需与下列疾病相鉴别。
1．原发性骨髓纤维化贫血呈轻、中度并与脾肿大不一，白细胞减少或增多，但罕见有超过50×109／l者，骨髓干抽，活检示造血组织为纤维组织取代。无ph1阳性细胞。
2．原发性血小板增多症  临床上以出血为主，白细胞＜50×109／l，血小板显著增高，可见异型血小板，骨髓巨核系增生为主，ph1染色体阴性。
3．真性红细胞增多症  患者皮肤粘膜呈暗红色、口唇紫暗、红细胞增高显著，中性粒细胞碱性磷酸酶增强，ph1染色体一般均阴性，粒系无核浆发育不平衡现象。
4．慢性淋巴细胞白血病  多见于老年人，脾肿大程度不如慢粒，白细胞通常在100×109／l，血象及骨髓分类以成熟淋巴细胞为主，偶有原淋、幼淋细胞。
5．类白血病反应  多有原发病灶，临床上一般无贫血、出血及淋巴结、肝脾肿大，血象中虽见少数幼稚细胞，但以成熟细胞为主，细胞胞浆中有中毒性颗粒及空泡。骨髓增生明显活跃，伴有核左移现象，无明显的白血病变化，中性粒细胞碱性磷酸酶明显增高，ph1染色体阴性。
疗效评定标准：
1．完全缓解
（1）白细胞计数＜10×109／l；分类正常，无幼稚粒细胞（原始、早、中、晚幼粒细胞）。
（2）血小板计数正常或不超过450×109／l。
（3）此病的临床症状、体征消失（如脾大消失）。
2．部分缓解
（1）白细胞计数降至治疗前的50％以上，及至少＜20×109／l。
（2）血白细胞计数正常，但仍存在幼稚细胞及脾大。
3．无效  不能达部分缓解者。
4．细胞遗传学反应
（1）无细胞遗传学反应：  ph染色体持续在所有分裂相中存在。
（2）微小细胞遗传学反应：  ph染色体被抑制至占分裂相的35％～95％。  
（3）部分细胞遗传学反应：  ph染色体被抑制至分裂相的5％～34％。
（4）完全细胞遗传学反应：  ph染色体细胞消失。
预后：
慢粒由于个体差异、加之治疗方法不同，使就诊后生存期长短悬殊很大，一般21～45.5个月，长期存活7～20年以上病例仅为少数。多因急变而病情加剧恶化，约75％～85％的慢粒在1～5年内由稳定期转入急变期，慢粒一旦急变，预后不良，半数以上病例在3～6个月内死亡，仅极个别病例能超过1年，因此急变是慢粒的终末表现。
治疗：
1．慢性期治疗
（1）化学药物治疗
①单种药物：马利兰仍是目前治疗慢粒的首选药物，常用量4～8mg／日，最大不超过12mg，分2～3次服。待白细胞下降后逐渐减量，降至（10～15）×109／l时停用，缓解后以一定量维持白细胞在10×109／l左右。异靛甲，先从小剂量每日50mg开始，以后逐渐增量为每日75～150mg，分2～3次饭后口服。靛玉红每日剂量150～200mg，分3～4次口服。羟基脲对白细胞非常高的病例见效快，每天1.5～3.0g，1次或分次口服。维持量每天约0.5～ 1.0g。二溴甘露醇为马利兰无效时的二线药物，每日0.25～0.5g，分次服用，维持量0.25g／日～0.25g／每周，1，2:5，6-二去水卫矛醇每日50mg溶于20ml生理盐水中静推，用7天间歇7天为1疗程，视病情重复疗程，直到白细胞降至10×109／l左右。6-疏基嘌呤或6-tg，两药作用相似，剂量每日2.5～3mg／kg，白细胞下降后改为维持量。嘧啶苯芥适用于马利兰复发或无效病例，每日5～10mg，分次口服，5天一疗程，间歇7天，2～4疗程后改用维持量，每天5mg，每月连服5天。三尖杉酯碱，常用量每日4～8mg，静注，待白细胞下降至20×109／ l时剂量减半，下降到10×109／l以内即可停药。
②联合化疗:ht方案：羟基脲0.5～1.0g，2次／日或3次／日，连用7天；6-mp或6-tg 50mg，2次／日或3次／日，连用7天。休息5～7天重复应用，剂量视血象酌情加减直至完全缓解。coap方案：环磷酰胺400mg，静注第1、4天；长春新碱1～2mg，静注第1天； 阿糖胞苷50mg，静注每12小时一次，连用5～7天或9天；强的松20mg，1次／日，连用5天。停药7～10天后根据病情可重复应用直到完全缓解。ha方案：三尖杉酯碱4mg／日，静注连用3天，阿糖胞苷100～200mg／日，连用7天，静注，休息5～7天重复应用，共2～3疗程，以后三尖杉酯碱1mg／日，静注连用20天。上述方案缓解后改用下列三方案，每半年轮换1次，第一年每月1次，第2年2月1次，第3年3月1次。da方案：环磷酰胺0.2～0.6g／日，静注，1次／日。连用3天，阿糖胞苷100～200mg／m2，静注，5～7天。ha方案：三尖杉酯碱2～4mg，静注，1次／日连用3天；阿糖胞苷100～200mg／m2，静注，5～7天。da方案：柔红霉素40～60mg，静注连用3天；阿糖胞苷100～200mg／m2，静注，5～7天。
（2）干扰素（ifn）：是天然的细胞因子，有抗病毒、抑制细胞增殖、免疫调节及诱导分化作用。虽然临床可获得较好疗效，但由于价格昂贵，难以普遍推广。目前临床多采用肌肉注射或皮下注射，剂量为ifn-α-2b，2×106u／m2～5×106u／m2，也有用2×107u／m2。近年有人提出ifnγ与ifnα。合用，或化疗与ifn合用可以提高疗效。
2．加速期治疗  多选用羟基脲、6-tg及联合化疗，参照慢性期用法。
3.急变期治疗  慢性急变的防治仍无理想方法，一旦急变，治疗原则按急性白血病联合化疗方法进行，具体方案根据急变后的细胞类型确定。
（二）非药物治疗
1. 放射治疗  对病情进行性进展，白细胞数急剧增高，脾及淋巴结显著肿大的病例可进行脾区照射，5rad*开始，随后增至100～150rad，每日或隔日一次，当白细胞下降至20×109／l时停止照射，一般总剂量在1000～5000rad之间。
2．脾切除  有下列情况者可考虑脾切除：①巨脾，压迫症状显著；②继发性脾功能亢进； ③药物控制不理想或发生顽固性血小板减少者；④脾破裂、出血或栓塞者；⑤能耐受手术治疗者。
3．白细胞清除术  适用于白细胞过高者，是防止栓塞的应急办法，在短时间内可使过高的白细胞总数下降。
4．造血干细胞移植  同种异基因骨髓移植，是目前唯一能根除白血病细胞株，达到临床治愈的方法。选择慢性期患者，经预处理后，再接受hla相合同胞的骨髓移植，使临床部分病例长期无病存活。
自体外周血干细胞移植和自体骨髓移植，一般在慢粒慢性期经治疗缓解后，用血细胞分离器自患者本身外周血中分离出白细胞或1次收集足够量的自身骨髓，深低温液氮保存，日后发生急变时经大量化疗和放疗预处理后，再将贮存的自身细胞或骨髓复温后回输给患者，使患者再回到慢粒慢性期。
中西医结合：
慢粒为难治性疾病，生存期有限，治疗时先辨别标本所在，进行适宜论治，审其病机，正气不足为病之本，邪毒瘀结为病之标，在早、中期阶段，正气仍存，瘀毒尤甚之时，当祛其标实，祛：“毒”化瘀，以祛邪而达到扶正作用，让正气自然恢复，中、晚期，瘀毒热邪强盛，正气衰败，不宜强攻强泻，注意攻补兼施，对重症合并严重感染、出血、贫血者，应积极采取救治措施，给予足量抗生素、止血药物及输血等支持疗法。

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慢性粒细胞白血病（Chronic Myelogenous Leukemia）《血液病学》

慢性粒细胞白血病（cml）是发生于造血干细胞水平上的克隆性疾病。细胞呈恶性增生，以细胞成熟障碍为特征，临床为一慢性过程，大量白血病细胞浸润引起脾脏明显肿大以及新陈代谢增高等表现。
【临床表现】
患者发病年龄以30－40岁居多，儿童少见，其主要表现如下：
一、起病缓慢
早期可无任何症状，常因脾大或其他原因检查血象时偶被发现。一般患者很难明确起病时间。
二、早期可出现的自觉症状
以乏力、低热、多汗盗汗、体重减轻等新陈代谢亢进为主要表现。
三、脾肿大
为慢性粒细胞白血病的显着特征，有时可达脐下，甚至抵达盆腔，质坚实，无压痛，如有脾梗塞或脾周围炎，可发生剧烈疼痛，呼吸时加重，可出现摩擦感、摩擦音。因巨脾存在而引起腹胀、腹部下坠感。肝脏可轻度肿大。
四、其他少见之表现
①骨质破坏：发生率29％，x线改变主要为溶骨性损害，也有类似多发性骨髓瘤的穿凿样改变。②中枢神经系统受累；尸检脑膜白血病发生率20－50％，但在慢性期临床确诊却很少，急变期发生率为3.5-6.9%。③门脉高压症：认为是肝窦浸润后造成的门脉血流阻力增加引起的，可有食道静脉曲张、呕吐、黄疸、腹水等表现。④白细胞淤滞：白细胞>50×109常常发生血管内淤积，＞200×109/l者几乎均可出现。可有阴茎持续性勃起、中枢神经系统出血、呼吸窘迫综合征之表现。⑤骨髓纤维化：是cml急性变的信号，是预后不良的指征。有广泛骨髓纤维化的cml病人，对化疗药物耐受性差，常可导致严重骨髓抑制。⑥嗜硷粒细胞增多和高组织胺血症；可表现有气喘、荨麻疹、皮肤搔痒、神经性水肿、腹泻、胃酸分泌增高
【实验室检查】
一、血象
①白细胞总数显著增高，常在50×109／l以上。半数患者在100－400×109／l，少数可达1000×109／l,极少数＜50×109／l。血片中的中性晚幼粒、中性中幼粒及杆状核占大多数。原粒及早幼粒常＜10％。嗜硷粒细胞比例增高，中性粒细胞硷性磷酸常常减低或阴性。②血小板常增多，可高达1000×1012／l。③红细胞及血红蛋白正常或增高，也可轻度减低。网织红细胞多有增高。血片中成熟红细胞大小不均，可见有核红细胞、异形红细胞，嗜多染及点彩红细胞，但无泪滴状红细胞。
二、骨髓象
骨髓细胞增生明显活跃或极度活跃，粒红比例高达10－50：1，分类计数与血象相近似。晚期作骨髓活检可有纤维组织增多。
三、染色体检查
约90％以上cml患者有一种异常染色体，即第22号染色体的一条长臂缺失，缺失部分易位到9号染色体之一长臂末端。即t(9q+,22q －)。缺失长臂的22号染色体称为费城染色体（philadelphia chromosome,ph＇）。 ph＇染色体还可见于患者的其他系列细胞（如幼红细胞、巨核细胞及淋巴细胞等）ph＇染色体阴性患者的预后比阳性者差。
四、生化检查
（一）血清维生素b12和b12结合力显著增高（可为正常人的15倍），是由于成熟粒细胞含有b12结合蛋白（转钴胺蛋白），cml患者的粒细胞破碎和分解，b12结合蛋白被释放，故血清b12增加。当cml缓解时，白细胞数虽然已恢复正常，但血清b12值尚4倍于正常人，认为存在粒细胞无效生成。
（二）高尿酸血症　由于白细胞大量增殖，核酸代谢加快，引起高尿酸血症，尤其在治疗时，白细胞大量的崩解，常导致高尿酸性肾病、肾结石、也可发生痛风。
（三）乳酸脱氢酶升高，病情缓解时下降。
（四）中性粒细胞硷性磷酸酶活性显著降低，积分常为o，在发生感染时或cml急性变时可增高，但其增高之积分不如类白血病反应明显。
【临床分期】
cml的自然病程可分为慢性期和急变期，两期之间可能有一个移行阶段，称为加速期（acceleratedphase）。
一、慢性期
此期病情稳定，平均为3年，也有个别可长达10－20年。近几年来由于采取有效的治疗，可使急变期再回到慢性期，获得第二次稳定期。
二、加速期
是指患者在慢性期的治疗过程中出现病情进展的各种征象，但尚未达到急性的标准。此期表现有：血及骨髓原始细胞＞5％而＜20％；骨髓胶原纤维增加；无其他原因出现贫血和血小板减少或血小板增高（＞1000×109／l）;出现新的核型异常，体外gmcfu生长异常以及白细胞摄取胸腺嘧啶脱氧核苷增加等均可作为判断加速期的指标。
三、急变期
骨髓或外周血原始细胞≥20％；或原始加早幼粒细胞，外周血达30％，骨髓达50％；或出现髓外原始细胞浸润。
急变的细胞形态，急粒变占60％；急淋变占20％；未分化占15％；其余可为红系，巨核或混合性变。一旦发生急变，获第2次完全缓解＜30％，中数生存期2－6月。
【诊断及鉴别诊断】
典型病例依据临床表现，血象及骨髓象特点可作出正确诊断，但有时尚须与下列疾病鉴别：
一、类白血病反应
类白是由于其他疾病引起反应性白细胞增高，与慢粒有许多相似之处，如白细胞总数明显增高，外周血有幼稚细胞，也可出现脾肿大。但类白的骨髓增生程度比较轻。一般以成熟阶段的中性粒细胞为主，伴有硷性磷酸酶积分明显增高。无ph＇染色体，可随原发病治愈而自行缓解。
二、其他骨髓增生性疾病
cml为骨髓增生性疾病之一。该组病的共同特征是均有细胞增生且可相互转化。但各自均有其特点，骨髓纤维化常有泪滴样红细胞，骨髓穿刺往往发生“干抽”，骨髓活检可见纤维化病变。真性红细胞增多症，以红细胞增生为主，粒红比例下降，幼红细胞出现巨幼变以及多血症之临床表现。原发性血小板增多症与慢粒，虽然两病均有巨核细胞的明显增生，但前者常有成堆血小板围绕在巨核细胞周围且粒红比例均较正常可资鉴别。
三、其他脾肿大性疾病
如黑热病、晚期肝硬化均可有脾大，临床常与慢粒相混淆。但血象及骨髓象可资鉴别。
【治疗】
一、化疗
（一）单药化疗　常用药物马利兰4-8mg／日，当白细胞降到＜20×109／l时停药或用2mg/1～2日维持。该药使用方便，控制疾病较持久，中数生存期30－40月，但作用缓慢，付作用有骨髓抑制、肺和骨髓纤维化、皮肤色素沉着等。羟基脲2-3克／日，白细胞降至10－15×109／l停药或以0.5-1.0／日维持。其与马利兰相比，作用较快，但缓解时间短，中数生存期与马利兰相似，但无马利兰之付作用。其他药物见表5－3－9，但中数生存期不如前二药，单药治疗虽可达到完全缓解，但ph＇阳性细胞不能完全抑制。
表5－3－9 治疗cml之药物

药物剂量及用法维持剂量
靛玉红150～200mg/日 分三次口服　
异靛甲75～150mg/日 分三次口服　
二溴甘露醇0.25～0.5 mg/日 分三次口服0.2/日或周
链褐霉素0.2～0.4mg/日0.1mg/日
6mp、6tg150～200mg/日50mg/日
瘤可宁6～8mg/日2mg/日

（二）联合化疗　强烈联合化疗可使cml中数生存明显延长，使ph＇阳性细胞明显减少，甚至可完全抑制。但骨髓抑制发生率较高，引起感染和出血。适合于中、高危病例。化疗方案见表5－3－10。
表5－3－10 联合化疗方案
方案药物及剂量用法
　环磷酰胺 400mg/m2/日Ⅳ ，第1，3，5天
长春新硷 1.4mg/m2Ⅳ ，第1天　
阿糖胞苷 100～150mg/m2/日vd，q12h 1～5天　
强的松 25mg/m2/日口服 1～5天　
eat足叶乙甙 75mg/m2/日vd 1～5天
阿糖胞苷 100～150mg/m2/日vd，q12h 1～5天
硫鸟嘌呤 100mg/m2/日口服 1～5天
ma米托蒽醌 5mg/m2/日Ⅳ ，第1～3天
阿糖胞苷 150mg/m2/日vd，q12h 1～7天

二、骨髓移植
同种异体骨髓移植（bmt）是目前认为能治愈慢性粒的方法。对有供者的患者，年龄在55岁以下，不管其病期如何均应选择bmt，以诊断后1年内的慢性期cml移植疗效最佳。自身骨髓移植和自身外周血干细胞移植亦能明显延长生存期，如在移植后并用α－干扰素，尚有治愈的希望。
三、干扰素治疗
干扰素具有抗细胞增殖作用。不论在体外试验或体内治疗都有抑制ph＇阳性细胞的作用。与联合化疗不同，干扰素对ph＇阳性细胞的抑制是缓慢发生，达到完全缓解的病人，3年生存率为94％。α－干扰素的剂量为3～9×106u／日每周三次肌注。毒性反应有发热、寒战、流感样症状，晚期毒性有食欲下降，消瘦、帕金森氏综合征，免疫性血小板减少等。
四、脾切除
临床证明，脾切除不能延长病人的生存期，故不主张作为常规治疗，有以下指征者可行脾切除⑴继发性脾功能亢进；⑵长期化疗后发生顽固性血小板减少；⑶伴有顽固性贫血；⑷有脾梗塞征象；⑸巨脾经化疗或放疗无缩小且伴有症状者，老年者或巨脾已进入急变期，脾切除十分危险，须慎重。
五、脾区照射
脾区每次照射0.25-2.0gy，总剂量10－15gy ，平均缓解期4－8月。凡化疗失败者，脾照射不但无效，尚可导致严重骨髓抑制，列为禁忌。
六、白细胞清除术
本法可作为应急治疗，有白细胞／血小板过高招致血栓形成、高粘滞血症、出血等危险情况与化疗药物配合，使白细胞／血小板迅速降到安全水平。
七、急性变的治疗
治疗急性白血病所有的方案，也可适合于治疗慢粒急变。
【预后】
cml的自然病程，对未经治疗者从诊断起，中数生存期为19月。1902年开始应用放射治疗后，病人情况略有改善。60年代马利兰、羟基脲问世，开始了慢粒化疗的新纪元。中数生存期延长到30－45月。近10年来从单药化疗发展到联合化疗以及其他治疗手段（如bmt、干扰素）发展，cml的中数生存期也从3年增至4年或更长。柏
（伍柏松）