地中海贫血

( dizhonghaipinxue )

别名： 虚劳 , 积聚 , 疳证 , 童子劳

西医

简介：
地中海贫血是一类由于常染色体遗传性缺陷，引起珠蛋白链合成障碍，使一种或几种株蛋白数量不足或完全缺乏，不能形成正常血红蛋白，因而红细胞易被溶破的溶血性贫血。
病因：
遗传性常染色体缺陷。
地区：
地中海、中东、阿拉伯、印度、东南亚地区β地中海贫血发病率最高；东南亚、包括我国南方是α地中海贫血的高发区。由于这些地区都临接海洋，所以亦称为 海洋性贫血。我国广东、广西、四川、台湾诸省α和β地中海贫血都较常见，长江以南省市浙江、福建，江苏，上海、贵州、江西、湖北等都有散在病例报道。
发病机理：
正常成人红细胞所含主要血红蛋白hba（α2β2），由两条α珠蛋白链和两条β珠蛋白链组成，其余2％～3％hba2（α2β2），2％以下是hbf（α2γ2）。地中海贫血的基因突变是异质、多态性的，加之纯合子、杂合子的差异，因而有非常不同的表现型。基因完全缺失或基因突变使某一种或两种珠蛋白完全不能合成者，称为α°、β°或（αβ）°地中海贫血，尚能部分合成者，称为α+、β+或（αβ）+地中海贫血。
1．α地中海贫血的基因基础 人α珠蛋白基因组织位于第16号染色体短臂，其基因排列顺序已清楚。已明了α地中海贫血的基因的α珠蛋白基因有10多种基因突变，包括缺失型和非缺失型两大类。缺失型中缺失一个α基因形成α+地中海贫血，α2 基因区缺失42kb片断的称为左侧缺失（一α/或一α4.2），α2 基因到α1 基因区之间缺失 3.7kb片断的称为右侧缺失（α-/或一α3.7/）。
2．β地中海贫血的基因基础人β珠蛋白基因组织在第11号染色体短臂上，至今世界上已发现β地中海贫血的珠蛋白基因的51种点突变和三个 基因缺失区。这些基因点突变累及基因表达的各个阶段，包括影响mrna切接、转录、翻译 等，或使mrna生成减少，或生成无功能mrna，形成β°或β+地中海贫血。β珠蛋白基因 缺失不仅影响β珠蛋白合成形成βo地中海贫血，
3．地中海贫血的红细胞缺陷及溶血原因 正常成人及胎儿血红蛋白中都有α链，胎儿主要血红蛋白是hbf（α2γ2），当αo纯合子，4个α基因全部缺失，完全缺乏α珠蛋白链时，形成hbbart’s （γ4），由于hbbart’s 氧亲合力高，向组织释放氧极少，胎儿期即因缺氧死亡，此即hbbart胎儿水肿综合征。αo与α+杂合子仍有一个α基因存在，可产生部分α链,过剩的β链形成β四聚体β4（hbh），即血红蛋白h病。
诊断标准：
1． hbh
（1） 临床可有贫血、黄疸、肝脾肿大。
（2）血液学①血红蛋白降低或正常，网织红细胞增高或正常；②红细胞大小不均、中心浅染及靶形红细胞；③mch降低；④红细胞渗透脆性降低；⑤骨髓增生活跃以上，以红细胞系统为主。
（3）生化检查：血红蛋白电泳出现hbh区带。
（4）遗传：家族中可有hbh病患者。
（5）有条件应做α/β链合成速率比，基因分析。
2． β地中海贫血（不包括基因缺失δβ珠蛋白生成障碍性贫血和hphf）
（1）临床：同hbh。
（2）血液学：同hbh。
（3）生化检查：hba2＞3.5％， hbf＞2．o％。
（4）遗传：纯合体：父母均为本病杂合子；杂合体：父母之一为本病杂合子。
（5）同 hbh。
诊断依据：
诊断主要依据血红蛋白分析和基因诊断。临床上发现的病例大部具有：①轻重不一的贫血、小细胞低色素性红细胞、靶形红细胞多见；②黄疸、肝脾肿大或发育障碍。③红细胞脆性降低。④骨髓红系增生。铁粒幼细胞增多。⑤hba2轻度增多或有异常血红蛋白。⑥家族调查中，父母有遗传证据。初步诊断后，可进一步行dna分析，以确定基因缺陷。
症状：
由于遗传缺陷不同，本病表现轻重程度极度不一，有在胎儿及婴幼儿即因极重的溶血性贫血致死者，也有虽有血红蛋白异常而一生无任何临床症状者。
体征：
1．纯合子地中海贫血  婴儿期（生后6～9月）发病，进行性贫血，肝脾进行性肿大，皮肤苍白，黄疸，消瘦，因为发育迟缓可形成特殊外观，如头大，额、顶、枕骨隆起，两颊突出，鼻梁低平，两眼距离增宽。骨骼改变遍及全身，主要由于骨髓长期显著增生，使骨髓腔变宽、骨皮质变薄。多数患者于幼年即死亡，死亡原因多为感染、晚期血色病所致脏器损害。如能存活至性发育期，常因发育障碍而无第二性征，其他内分泌功能障碍亦较常见。患者常因脾肿大、脾功能亢进而有白细胞、血小板减少，出现各种感染及出血症状。
    2．杂合子地中海贫血多数患者无症状，少数可有轻度贫血、脾大。患者常感乏力。生
长发育均正常，无骨骼改变，一般在家族调查或普查时才发现。
    3．中间型地中海贫血  如前所述，此型包含着许多种遗传基础不同的患者。贫血程度不一，脾轻至中度肿大，多数患者可存活呈成年。
    4．血红蛋白h病（α+地中海贫血）多在1岁左右血红蛋白h逐渐增多时出现症状，主要表现轻中度慢性贫血，黄疸，约2／3患者有肝脾肿大，因感染或其他原因可加重贫血，一
般无发育障碍，骨骼改变极轻。
   5．hbbart胎儿水肿综合征（α°地中海贫血）妊娠30～40周时，胎儿死亡流产或早产后死亡，胎儿全身水肿、苍白，肝脾肿大，腹水，胸腔及心包亦常有积液，心脏扩大，骨髓红系增生。
  6．静止型α地中海贫血和标准型α地中海贫血静止型α地中海贫血是α+与正常α基因杂合子，无任何临床形状。标准型α地中海贫血是α°与基因正常α基因纯合子，患者亦无任
何临床症状。但有轻微血细胞形态等改变。
实验室诊断：
1．骨髓象 有贫血者，均显示红系高度增生，铁粒幼细胞增多。
2．α与β链合成速度测定正常时，α与β链合成速度大致相等（α：β＝1：1），纯合子地中海贫血，β链完全不能合成或α链的合成速度超过β链的数倍，甚至高达15倍。杂合子β地中海贫血α/β合成速率比约为2.0～2.5，血红蛋白h病α/β合成速率比减少到0.3～0.6。
血红蛋白bart综合征完全无α链合成，静止型α地中海贫血α/β合成速率比接近正常，标准型α/β合成比例减少到0.7。
3．dna分析dna分析方法有多种，用于地中海贫血基因诊断。①限制性内切酶酶谱：用特定的限制性内切酶可将基因dna切割成一定大小的片断，分离后与特定的放射性珠蛋白基因探针杂交后，用放射自显影术即可显示相应dna片断有无异常，主要用于各种缺失型地中海贫血基因诊断。②限制性片断长度多态性联锁分析：人类dna上大约每100个核苷酸中就会出现一个个体间的差异，此即多态性。用特定的限制酶切割成不同长度的dna片断即限制性长度多态性。用几种限制酶切割可将β珠蛋白基因切断，并与相应珠蛋白基因探针杂交后，可进行限制酶酶谱分析，个体间不同的限制性片断长度组合，称为单体型。地中海贫血不同的分子缺陷都有相对应的单体型。国内已鉴定出中国地中海贫血的8种βt单体型、其中3种与国外文献报道的中国人β地中海贫血单体型相同。③寡核苷酸探针杂交：人工合成与已知点突变dna序列互补的核苷酸探针及相应片断正常β基因探针，利用此一对探针与患者dna片断杂交，由于只有核苷酸顺序完全相同者才能杂交，故对侦出患者是否具有已知的β地中海贫血点突变。④聚合酶链反应：利用聚合酶链反应，在体外可把欲测dna扩增数十万倍。用扩增的dna进行上述各种nda分析，可大大提高基因诊断的敏感性。
鉴别诊断：
主要是各型之间的鉴别。只要想到本病一般不易与内科其他疾病混淆，误诊主要因素是缺乏警惕性，如发现低色素贫血易误为缺铁性贫血，发现肝脾肿大易误为肝炎、肝硬化等。
疗效评定标准：
1．缓解  治疗前hb＜50g／l，需经常输血，治疗后不再输血， hb＞100g/l，维持一年以上。
2．显效  治疗前hb＜50g／l，需经常输血，治疗后不再输血或输血间隔延长，hb＞80g/l，维持一年。
3．有效  hb有上升，输血次数减少。
4．无效  无变化。
预后：
纯合子β地中海贫血患者多于幼年因继发感染、严重贫血、血色病所致脏器功能衰竭，特别是心力衰竭等死亡，即使有活到性成熟期，也多有发育障碍。中间型及杂合子β地中海贫血患者，多能生存至成年。α地中海贫血中hbbart综合征多无存活者， hbh一般病情稳定，除在感染等情况下，血红蛋下降，一般可正常生活。静止型与标准形α地中海贫血可与正常人一样工作生活，但应注意向下一代的遗传问题。
治疗：
1．产前诊断与基因治疗。地中海贫血是一类常染色体遗传性疾患，制服这类遗传性疾病有两条途径，一条是给予地中海贫血家庭正确的遗传咨询，利用如前所述的各种分子水平的dna分析基因诊断方法进行产前诊断及治疗性人工流产，指导地中海贫血家庭的生育，从根本上控制与消灭地中海贫血基因的传播与扩散。另一条途径是寻找对现存地中海贫血患者的有效治疗方法。
2．异体骨髓移植。
3．国内有人用5一氮杂胞苷、羟基脲、ara－c等试用于β地中海贫血和hbs病的治疗。均可不同程度地使hbf与血红蛋白水平提高。
4．对症治疗。对症治疗目的是使有症状患者能尽量接近正常人的生活，延迟血色病的发生，防治感染等。
（1）输血
（2）铁螯合剂
（3）脾切除
中西医结合：
本病西医尚无根治疗法。对症治疗主要针对贫血及延缓血色病发生，提高生存质量。中医药治疗常可改善症状。
        1．产前诊断可指导地中海贫血家庭的生育，从根本上控制与消灭地中海贫血基因的传播与扩散。
        2. 补脾肾中药常可改善病人症状、可根据病人情况辨证给药。
        3．对贫血重者应输血，使hb维持在100g/l以上，适时给以铁螯合剂。

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地中海贫血《默克家庭诊疗手册》

地中海贫血是一组遗传性疾病，原因是组成血红蛋白的四条链失衡。
地中海贫血按照受累的氨基酸链来分类，主要有α地中海贫血(α链受累)和β地中海贫血(β链受累)。也可按照一个或两个基因缺损来分为轻型或重型地中海贫血，α地中海贫血多见于黑人(黑人中25％至少有一个基因缺陷)，β地中海贫血多见于地中海地区或东南亚。
轻型β地中海贫血只有轻到中度贫血而无症状，重型则有严重贫血并出现症状。带至少一个α地中海贫血基因的病人中10％以上有轻度贫血。
地中海贫血患者症状类似，但严重程度不同，多数病人贫血较轻，严重时(如重型β地中海贫血)可出现黄疸、皮肤溃疡、胆结石、脾脏肿大(可能出现巨脾)。骨髓过度活跃使骨骼变厚和增大，特别是颅骨和面部骨骼，长骨容易发生骨折。儿童生长缓慢且发育延迟。由于铁吸收增加及反复输血，过多的铁会沉积在心脏中，引起心衰。
地中海贫血比其他血红蛋白病难诊断，电泳可提供帮助但有时下不了结论，特别是α地中海贫血。因此，诊断常依赖遗传表现及特殊血红蛋白检查。
多数病人无需治疗，但重型患者可能需要骨髓移植，基因治疗正在研究中。