恶性黑素瘤

( exingheisuliu )

西医

简介：
恶性黑素瘤是来源于神经嵴的黑素细胞的恶性肿瘤，可发生于有黑素细胞的任何部位，如皮肤，口腔、消化道、呼吸道的粘膜，眼球的睫状体、虹膜、脉络膜以及脑膜的脉络膜等处。
病因：
恶性黑素瘤的病因尚未明确，种族与遗传、日光、内分泌、病毒和免疫等均可能与发病因素有关。
人群：
恶性雀斑样痣黑素瘤：常发生于50—70岁，女性多见。肢端雀斑样痣样黑素瘤：在东方人、黑种人和显肤色的白种人(波多黎各、印地安人)中较多见。表浅播散黑素瘤：可发生于任何年龄，中年期最常见。结节性黑素瘤：平均发病年龄为50岁，男性多见。
病理：
组织病理变化按不同类型而异。但各型都有共同的构型特征和细胞学特征。构型特征为：①损害较大(最大直径超过6mm)。②不对称。③界限不清楚。④下降至真皮的黑素细胞不成熟。⑤黑素细胞巢大小不等，形状不规则，趋向融合。⑥散在的黑素细胞遍布表皮。⑦附属器上皮结构内有黑素细胞。异形黑素细胞可有小圆、大圆、paget样、气球样、卵圆形、梭形、分支和多核等形态。核分裂象多见，并可有坏死的黑素细胞。恶变的黑素细胞都在真皮-表皮交界处开始增生，然后向水平方向生长，黑素细胞增生限于表皮或真皮乳头层。此时损害仅可扪及或不能扪及，很少转移。最后肿瘤细胞向垂直方向生长，表现为可扪及的结节。肿瘤细胞侵及真皮深部，有强烈转移倾向。结节性黑素瘤没有水平生长阶段，只有垂直生长，肿瘤侵犯水平可分五级：Ⅰ级表皮内： Ⅱ级真皮乳头层；Ⅲ级充满乳头层，到达乳头层和网状层交界；Ⅳ级网状层，Ⅴ级皮下脂肪组织。侵犯深度与预后密切有关，以表浅播散黑素瘤为例：肿瘤侵犯Ⅱ级者，五年生存率为95％，Ⅲ级为75％，Ⅳ级为60％，Ⅴ级为40％。另外肿瘤预后亦与其厚度有关，厚度＜1mm者预后好，1—3mm者预后中等，＞3mm者预后恶劣。
诊断依据：
除根据临床表现和组织病理检查外，免疫病理诊断可用s—100蛋白，恶性黑素瘤细胞染色阳性反应。
体征：
恶性黑素瘤的皮损特点是直径＞6mm，边缘不规则，界限不清楚和色泽不均匀，可呈棕或黑色中带红、白或蓝色，损害不同区域可有不同颜色。损害可分下列类型：恶性雀斑样痣黑素瘤：原位(表皮内)阶段称恶性雀斑样痣，常发生于50—70岁，女性多见，好发于暴露部位。起始为棕色雀斑样不规则形损害，不高出皮面，颜色可变为棕黑，可呈网状构型。皮损退化时呈现白、灰白、灰或蓝色区。可经5-50年始出现结节。结节常为单个，棕黑、蓝黑或红黑色，粘膜(口腔、肛门)也可有损害。肢端雀斑样痣样黑素瘤：发生于掌、跖、甲床及腋，足跟部等处。在东方人、黑种人和显肤色的白种人(波多黎各、印地安人)中较多见。开始时损害不高出皮面，呈棕或黑色，色泽变化不如其他类型显著，以后皮损仅微高出皮面。表浅播散黑素瘤：又称湿疹样癌样恶性黑素瘤，可发生于任何年龄，中年期最常见。常发生于上背、上肢及女性小腿，但其他部位亦可累及。损害开始时为棕或棕黑色，常有灶性轻微蓝色。充分发展的损害可类似肾形、弧形或完全不规则，呈黑、紫、棕色，可具有蓝、红、白等色泽，表面有一或数个结节。边缘部分可扪及。出现结节前损害可存在数月甚至20年之久。结节性黑素瘤：为圆顶状或息肉样丘疹或结节，发展迅速，颜色可自蓝黑至紫色或红色、红棕色，溃疡常见。好发于背及头面部或粘膜。平均发病年龄为50岁，男性多见。除以上类型外，尚有多发性原发黑素瘤、无黑索性黑素瘤、原发性粘膜黑素瘸、退化性黑素瘤和转移性黑素瘤。
鉴别诊断：
恶性黑素瘤的鉴别诊断包括spitz痣，其他黑痣，单纯性和日光性雀斑样痣，脂溢性角化病，皮肤纤维瘤，色素性基底细胞癌，表皮角质层、甲床或甲板出血，血管瘤，血栓性毛细血管动脉瘤，kaposi肉瘤，黑癣，外来色素沉着和化脓性肉芽肿等。
预后：
四肢、躯干的恶性黑素瘤，35％-50％自皮内痣发展而来。当原有的色素痣瘙痒，边缘不规则扩大，浸润增厚，色泽加深，出血、破溃，周围有红晕或卫星痣出现时，应考虑黑素痣恶变。
治疗：
恶性黑素瘤的治疗以手术切除为主，根据不同类型，侵犯水平和厚度，以及有无由淋巴结侵犯而作不同范围切除。对仅浸润表皮层及真皮乳头层的雀斑型恶性黑素瘤，距肿瘤1-1.5cm作广泛切除即够，浸润至表皮的浅表播散型黑素瘤切除距病灶2cm即够，如肿瘤已浸润达网状层，切缘需距肿瘤3-5cm，凡浸润达真皮乳头层与网状层之间以下的结节型肿瘤至少距肿瘤5cm作广泛切除，一般认为凡病灶厚度＜0.75mm或浸润深度为Ⅰ级的病例很少有淋巴结转移，故不必作区域淋巴结清除术，病灶厚0.76—1.5mm或浸润深度为Ⅲ及Ⅴ级者应考虑作区域淋巴结清除，病灶厚度＞1.5mm一律作区域淋巴结清除术。其他可用化疗(以二甲三氮咪唑酰胺、dtic为主的联合化疗)，放射治疗和免疫治疗。

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三、恶性黑素瘤《实用免疫细胞与核酸》

恶性黑素瘤主要起源于表皮黑素细胞，少数起源于色素痣、真皮等。在黑素细胞及其肿瘤中，表皮黑素细胞最为成熟，除分化抗原外，表达的抗原少，色素痣特别是交界痣处于较低的增殖状态，表达的抗原较多，恶性黑素瘤分化最低，增生活跃，除能表达正常黑素细胞及痣细胞所表达的抗原外，尚能表达一些特殊的黑素瘤相关抗原，或表达强度远高于正常黑素细胞及痣细胞。
近10余年来，已克隆出许多株黑素瘤相关抗原的抗体，但至今尚未发现一种真正的黑素瘤特异抗原，有的单抗虽具有很高的特异性及敏感性，如两伯称2-139-1及6-26-3的单抗，黑素瘤阳性率26/26，呈强阳性或中度阳性，22例色素痣仅1列交界痣可疑阳性，然而近10年的文献跟踪未见进一步的深入研究。
在众多的黑素瘤相关抗原中，以p97、神经节　苷酯、hmb[xb]45[/xb]研究得较深入。诊断应用中应用最多的是hmb[xb]45[/xb],gown等以abc法观察了60例恶性黑素瘤，仅2例阴性，交界部痣细胞阳性6例，皮内痣及30种168例非黑素细胞性肿瘤全部阴性。最近的免疫电镜观察显示，hmb[xb]45[/xb]抗原定位于黑素化不完全的黑素小体或称异常黑素小体上。由于大样本量的电镜观察发现少数先天性痣的皮内痣中可以有异常黑素小体，另一方面少数黑素瘤中不一定存在异常黑素小体，所以应用hmb[xb]45[/xb]时，除需注意交界部的阳性对黑素细胞肿瘤的良恶性鉴别无意义外，皮内损害中的阳性与阴性亦应结合he切片进行分析。
神经节　苷酯（ganglioside）是一类带唾液酸的鞘糖酯，按糖基中唾液酸的数目分为单、二、三、四唾液酸神经节　苷酯，分别简称gm、gd、gt和gq，每种神经节　苷酯还可根据薄板层析迁移率rf值的大小再分几个亚类，如gd[xb]1[/xb]、gd[xb]2[/xb]、gd[xb]3[/xb]等。神经组织、黑素细胞等含很微量神经节　苷酯，细胞恶变过程中往往伴有神经节　苷酯的改变，其改变程度与肿瘤的恶性程度和转移有关。黑素瘤细胞表达大量gd[xb]3[/xb]、gm[xb]3[/xb]，25%原发和50%转移性黑素瘤还表达gd[xb]2[/xb]。研究表明，恶性黑素瘤与正常黑素细胞所表达的神经节　苷酯的结构是相同的，一些神经节　酯的单抗只与黑素瘤结合，不与正常黑素细胞、神经组织结合，可能是由于含量的差异所致，另外可能与神经节　苷酯在细胞表面的暴露程度有关。gm[xb]3[/xb]已被称为黑素瘤的跨种抗原，但gd[xb]3[/xb]较gm[xb]3[/xb]更具特异性，因两者在正常黑素细胞中的比值gm[xb]3[/xb]：gd[xb]3[/xb]为18：1，在黑素瘤中gm[xb]3[/xb]：gd[xb]3[/xb]为1：15。
目前针对神经节　苷酯的单抗有数10株，各株的抗原结合特性有一定差异，较早的一株名为r[xb]24[/xb]的抗原为gd[xb]3[/xb]，除与黑素瘤、星形细胞瘤反应外，与其它一些恶性肿瘤及少数正常组织亦有反应。国内引进的一株名为mel[xb]3[/xb]的杂交瘤所针对的抗原为gd[xb]2[/xb]、gt[xb]3[/xb]、gd[xb]3[/xb]、gq[xb]16[/xb]，10例黑素瘤组织细胞100%强阳性或中度阳性，4/7例色素痣的部分细胞弱阳性或中度阳性，4/14例表皮黑素细胞呈极弱反应，胎肝以外的其它胚胎组织阴性。田芳等用该单抗所染结果与前述相类似。
p[xb]97[/xb]抗原是一膜结合的转铁蛋白样分子，黑素瘤细胞膜上含量很高。现已克隆出p[xb]97[/xb]分子cdna并制备成分子疫苗，但应用前景尚不明。对p[xb]97[/xb]的研究主要是应用放免法，很少应用免疫组化方法。
s-100蛋白、波形纤维蛋白虽不象一些黑素瘤相关抗原那样具有高特异性，但其应用范围广，易获得，所以此二种蛋白的抗体在黑素瘤鉴别诊断中应用最普遍。我们对68例病理确诊或疑诊的黑素瘤组织进行染色，结合抗角蛋白抗体标染，he切片观察等，否定了11例的诊断，余57例s-100蛋白及波形纤维蛋白均阳性。根据此观察，笔者认为：在he切片观察基础上，排除一些神经性肿瘤、组织细胞增生症x、色素痣，s-100蛋白及波形纤维蛋白均阳性，能肯定恶性黑素瘤诊断，两抗体均阴性能否定诊断。
nse在黑素瘤中的表达率较低，染色弱，在黑素瘤鉴别诊断中实用意义不大。