肝豆状核变性又称wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，由于铜在体内过度蓄积，损害肝、脑等器官而致病。
【病因及发病机理】
铜是人体所必须的微量元素，正常人每天从饮食摄入铜约5mg，仅2mg左右由肠道吸收入血。在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜转与α2球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜苎蛋白后再释入血液中，部分铜通过胆汁法经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。正常人血清铜中，约95%为铜苎蛋白，只有5%左右与白蛋白疏松地结合，在人体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。
肝脏在铜代谢中起重要作用，引起本病的生化缺陷至今尚未完全清楚，但肝脏内铜兰蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的缺陷可能是其主要环节。本病铜代谢障碍的具体表现有：血清总铜量和铜苎蛋白减少而疏松结合部分的铜量增多，肝脏排泄铜到胆汁的量减少，尿铜排泄量增加，许多器官和组织中有过量的铜沉积尤以肝、脑、角膜、肾等处为明显。过度沉积的铜可损害这些器官的组织结构和功能而致病。
【病理】
肝脏。体积缩小，外表及切面可见大小不等的结节，镜下示肝细胞变性、坏死及萎缩，淋巴细胞浸润，胆小管增多，结缔组织增生等坏死性肝硬化改变。
脑。以纹状体的壳核和苍白球受损最重，并可广泛累及大脑的灰质和白质、尾状核、丘脑、小脑及脊髓等中枢神经系统的各个部分。壳核和苍白球的体积缩小，软化及空腔形成。病变部位的神经细胞数目减少、退变、坏死，神经胶制裁细胞大量增生、体积增大，严重者可见继发性脱髓鞘反应。
角膜。在其后弹力层的内皮上有棕黄或绿褐色素颗粒沉积，称k-f环。
【临床表现】
本病大多在10～25岁间出现症状，男稍多于女，同胞中常有同病患者。一般病起缓渐，临床表现多种多样，主要症状为：
一、神经系统症状：常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状，以后逐渐加重并相继出现新的症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作。
二、肝脏症状：儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝脏肿大，质较硬而有触痛，肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹水，食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。
三、角膜色素环（k-f环）角膜边缘可见宽约2～3mm左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征，一般于7岁之后可见。
四、肾脏损害：因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。
五、溶血。可与其它症状同时存在或单独发生，由于铜向血液内释放过多损伤红细胞而发生溶血。
六、其它。骨质疏松、骨骼变形、病理性骨折等。
【诊断及鉴别诊断】
本病早期确诊，恰当治疗，可使预后大为改观，因此必而强调早期诊断。诊断要点：
一、多于青少年期起病。
二、有神经、精神、肝脏、k-f环等临床症状和体征。可疑病人，应在裂隙灯下检查角膜色素环，可为阳性，常可籍以诊断。对早期及症状不典型的病人，易于误诊，如手颤、无力、情绪易波动者可误认为神经症，应予警惕。对儿童期的肝病和原因不明反复发作的溶血，也应想到本病而进行深入的检查。
三、常有家族遗传史。在同胞中可发现类似病人或杂合子基因携带者，按常染色全隐性遗传方式，父母亲也是杂合子。对先证者的一级亲属均应进行相应检查（血清铜、铜苎蛋白、尿铜等），以及时发现和治疗症状前期病人和进行遗传咨询。
四、化验检查　1．血铜检查。血清铜总量降低（正常值14.13～17.27μmol/l），血清铜苎蛋白降低（正常值200～400mg/l），血清铜氧化酶降低（正常值0.2～0.532光密度）。
2．尿液检查。尿铜排出量增高（正常值0.24～0.48mmol/24h）。青霉胺负荷试验有助于诊断，尤适于症状前期及早期病人的检出，其做法是口服1g青霉胺（儿童量20mg/kg），观察当天24小时尿铜排泄量>16μmol（正常<12.8μmol）为阳性。尿氨基酸排出量高于正常。
3．肝功能异常，贫血，白血球及血小板减少。
五、颅脑ct检查。双侧豆状核区可见异常低密度影，尾状核头部、小脑齿状核部位及脑干内也可有密度减低区，大脑皮层和小脑可示萎缩性改变。
六、电生理检查。脑电图可有节律不规则、低幅或高幅度慢波、痫性放电等。脑诱发电位，尤其是脑干听觉诱发电位多有异常，反映脑干部位组织和功能的受损。
七、组织微量铜测定。体外培养的皮肤成纤维细胞和肝、肾活检组织中含铜量增高。
本病须与震颤麻痹、舞蹈病、扭转痉挛、手足徐动症及肝性脑病等相鉴别。后者临床表现可与肝豆状核变性相似，但发病年龄较晚，伴原发肝病，无家族史铜代谢障碍的相应表现。
【治疗】
一、低铜高蛋白饮食。避免食用含铜量高的食物如甲壳鱼类、坚果类、巧克力、瘦肉、猪肝、羊肉等。禁用黾板、鳖甲、珍珠、牧蛎、僵蚕、地龙等高铜药物。
二、使用剂驱钡（一）d-青霉胺。应长期服用，每日20～30mg/kg，分3～4次于饭前半小时口服。用前先作青霉素过敏试验，副作用可有发热、皮疹、关节疼痛、白细胞和血小板减少、蛋白尿、视神经炎等。长期治疗也可诱发自身免疫性疾病，如免疫复合体肾炎、红斑狼疮等。应并服vitb620mg，3/d。
（二）三乙基四胺。0.2～0.4g，3/d，对青霉胺有不良反应时可改服本药，长期应用可致铁缺乏。
（三）二巯基丙醇（bal）。2.5～5mg/kg，肌注，1～2次/d，10d一疗程。副作用有发热、皮疹、恶心、呕吐、粘膜烧灼感、注射局部硬结等，不宜久用。也可用二巯基丙酸钠，2.5～5mg/kg，以5%浓度的溶液肌注，1～2次/d，10次一疗程，或二巯基丁二酸钠，每次1～2g（成人），配成5%浓度溶液缓慢静注，10次一疗程。后两药作用与bal相似，驱酮作用较bal强，副作用较小。以上三种药物可间歇交替使用。
（四）硫酸锌。毒性较低，可长期服用。餐前半小时服200mg，3/d，并可根据血浆锌浓度不超过30.6μmol/l加以调整，与d青霉胺合用时，两者至少相距2h服用，以防锌离子在肠道内被d青霉胺络合。
二、对症治疗
（一）保肝治疗。多种维生素，能量合剂等。
（二）针对锥体外系症状，可选用安坦2mg，3/d或东莨菪硷，0.2mg，3/d，口服。
（三）如有溶血发作时，可用肾上腺皮质激素或血浆替换疗法。
本病应坚持终身治疗，如早期确诊，予以驱铜治疗，可防止肝脏和神经症状的发生，如已发生也可得到改善。未经治疗的病人多在症状发生后数年内死亡。急性肝衰竭、门脉高压伴食道静脉曲张破裂出血和进行性脑功能障碍者，预后不良。

27.6.1　病因及发病情况
肝豆状核变性是一种先天代谢缺陷病。其病理生理基础是铜代谢呈正平衡。全身组织内有铜的异常沉积。本病散见于世界各地不同的民族。从遗传学研究估计本病发病率约为人口的16万分之一。我国（包括台湾）的不完全统计有220例。大多数在少年或青年期发病，以10～25岁最多，男女发病率相等。幼儿发病多呈急性，在数月或数年内死亡，30岁以后发病多属慢性型。
27.6.2　发病机理
铜是生命所必需的微量元素。正常人体含铜量约为100～150mg，其中大部分分布或贮存于不同组织的蛋白质和血液中，以肝和脑的含量最高。肝是铜代谢的中心。肠道吸收的铜，绝大部分（约90～95%）在肝内与α2-球蛋白牢固结合形成铜蓝蛋白，仅少量与血中白蛋白疏松地结合为转运铜，进入各组织与红细胞结合。由肝细胞溶酶体排入胆汁，并经肾小球滤过和排出。正常情况下摄入的铜与排出者维持动态平衡。
由于肝内肽酶缺陷或缺乏，铜蓝蛋白的合成减少，与白蛋白疏松结合的铜显著增加，弥散到组织，主要沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、角膜等处（基底神经节内含铜量为正常量的10倍，肝脏、肾脏、胰脏等器官含铜量为正常量的7～10倍）。引起各脏器形态结构破坏与功能改变。与此同时，肝细胞溶酶体无力将铜分泌入胆汁，而从肾小球滤过大量排出。由每日低于80μg的排泄量增加到300～1200μg。血清中铜蓝蛋白降低（表27-13）。
表27-13 肝豆状核变性病人体内铜含量的改变

肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍所引起的疾病，主要病理改变为豆状核变性和肝硬化。多发生于儿童或青年人。
36.5.1　病因
为铜代谢障碍，患者胃肠道对铜的吸收超过正常，同时有大量的铜沉积于脑基底节，肝脏和角膜等器官，粪铜排泄减少，而尿铜排泄增多。铜蓝蛋白合成障碍。
36.5.2　临床症状和特点
缓慢起病，进行性加重的肢体不自主震颤，四肢肌张力增高，口常半张，流涎，言语缓慢，构音困难，有时出现手足徐动，扭转痉挛或舞蹈样动物作。面部表情呆滞，智能衰退，有精神改变，出现强哭或强笑，角膜有深褐色的色素环（kayser fleischer环）。由于钙磷代谢障碍，可产生骨胳疏松。肝脏早期肿大，而晚期因肝硬化而萎缩。
实验室检查：尿铜增高，血清总铜量和血清铜蓝蛋白减低，血清铜氧化酶活性减低。
36.5.3　营养治疗
正常人每日从饮食中摄入的铜约2.5～5mg，在体内经过小肠而吸收，吸收的铜被送进血液中，大部分在肝内合成为血浆铜蓝蛋白结合物。这种蛋白可促进铁的吸收。其余30～80%的铜通过胆汁从粪便中排出体外。从尿中排泄的铜只占每日摄入的铜还不到1%，但是肝豆状核变性的患者是小肠内吸收大量的铜，使过量的铜沉积在组织中或从小便内排出。而肝脏合成的铜蓝蛋白减少，总的血清铜低于正常人。这种铜盐的沉积可引起肝、脑、肾组织的损害。因此，膳食中应用低铜高蛋白的饮食来保护肝脏和肾脏。
蛋白质的食物来源应用鸡蛋、牛奶、鱼类，禁用猪肉、羊肉、猪肝、牛肝、各种血，这些食品含铜量高。乌贼、鱿鱼、牡蛎、蛤蜊、田螺、各种蟹类和虾类含铜量亦丰富，亦应禁用。植物性蛋白质如豌豆、黄豆、蚕豆等，硬果类如花生、核桃等应少用或不用。
此外，含铜高的食品如麸皮、芝麻酱、菠菜、油菜、大白菜、芹菜、扁豆、马铃薯也较高。其它如可可粉、干茶叶等亦应少用。
肝豆状核变性的儿童，常因钙磷代谢障碍，发生骨质疏松及佝偻病，除用药物外，饮食中应供给富于钙及维生素c的食物。但因许多含钙丰富的食品含铜量也高。所以，应供给奶类食品，奶也易被人体吸收和利用。鱼肝油含有大量维生素d，也是维持身体钙和磷吸收的主要因素，故每日应在膳食内供应或补充。
充足的维生素c，可以防止肝功能衰竭和感染，应用大量维生素c的食品，每日宜摄入维生素c500mg。
为了保护神经系统，肌紧张不全和震颤可多用含维生素b[xb]1[/xb]和维生素b[xb]6[/xb]丰富的食物。维生素b[xb]6[/xb]还可以避免因用促进铜盐排泻的药物（d-青霉胺）而引起的维生素b[xb]6[/xb]缺乏。
此外，每餐还应摄食含钾盐丰富的食物，可减少胃肠道对铜的吸收。

肝豆状核变性是一种罕见的铜输送常规染色体隐性遗传疾病，由于产生铜的类积使毒素进入肝和脑，肝病是儿童中最常见的临床症状，神经性疾病在青年中是最常见的。眼睛角膜也受到影响：凯泽尔—弗莱舍尔环使角膜周围带深铜色环，它表示铜的沉积。
肝豆状核变性疾病（atp7b）被定位于染色体13上，发现基因的顺序与由铜输送所引起的另一种门克氏疾病基因缺陷部分相似。编码束缚铜区域的相同顺序，它是与门克氏病蛋白非常相似的p-型atpase越膜泵的一部分。
人类atp7b基因的同源性已被定位于鼠的第八条染色体上，人类疾病在鼠中的可靠模型也是有用的（称为long-evens cinamon[lec]rat）,这些系数有利于研究铜的输送和肝病理生理学，将帮助开发治疗肝豆状核变性疾病的方法。
[imgz]jiyinyujibing071.gif[alt]肝豆状核变性[/alt][/img]

本病是遗传性家族性铜代谢障碍引起的疾病，可以表现为各种各样的神经精神征象和肝脏疾病的征象，角膜色素环是本病的一个特征。
凡发现1例确诊的病例，就应对其家族成员都作眼科裂隙灯检查看有无角膜色素环，并检测血清铜与尿铜，以明确是否为尚无临床征象的本病病人。排铜治疗应用得愈早则疗效愈好。
病人在接受排铜治疗同时，应注意平时饮食中限制铜的摄入。下列食物含铜量高，病人应避免食用：贝壳类、螺类、甲壳类动物（例如虾、蟹）、豌豆、蚕豆、玉米、坚果类、麻菇或香菇、动物的肝脏与血液、巧克力、可可、蜜糖。